本发明提供了一种艾夫他滨药物组合物,尤其是口服肠溶制剂及其制备方法。每单位制剂含有2.5-50mg艾夫他滨,活性成分艾夫他滨与其它辅料的重量配比为1∶2-1∶60,艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1∶0.3-1∶10。通过本发明方法制备的艾夫他滨口服肠溶制剂在放置过程中稳定性好,方便服用,给药安全性更高。
1.一种艾夫他滨药物组合物,其包括活性成分艾夫他滨、抗酸稳定剂和一种或多种药学上可接受的其它辅料;其中所述的药物组合物为口服肠溶制剂;所述的抗酸稳定剂选自硅酸镁铝、碳酸钙、精氨酸、葡甲胺的一种或多种;并且每单位制剂含有1-100mg的艾夫他滨,艾夫他滨与所述其它辅料的重量配比为1:1-1:100,艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1:0.3-1:10;所述其它辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂、稳定剂、肠溶包衣粉的一种或多种;并且所述的稀释剂选自乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉的一种或多种;所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种;所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或多种;所述的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉一种或两种;所述的润滑剂选自硬脂酸镁;所述的肠溶包衣材料包括丙烯酸树脂L100-55、丙烯酸树脂L30D-55水分散体、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HP-55,HP-50的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其为肠溶片或肠溶胶囊。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,每单位制剂含有1-100mg的艾夫他滨,艾夫他滨与所述其它辅料的重量配比为1:2-1:60,艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1:1-1:8。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1:2-1:5。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于每单位制剂含有1-50mg艾夫他滨。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,每单位制剂含有5-25mg艾夫他滨。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于所述的稀释剂选自乳糖、预胶化淀粉、淀粉的一种或两者组成的混合物;所述的崩解剂剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮的一种或两种;所述的抗酸稳定剂选自硅酸镁铝、葡甲胺、碳酸钙、精氨酸的一种或多种。
8.根据权利要求1至7任一项所述的药物组合物的制备方法,包括如下步骤之一:(1)将艾夫他滨与抗酸稳定剂混合均匀,然后与一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀;或者(2)将艾夫他滨与抗酸稳定剂、部分稀释剂混合均匀,然后与剩余稀释剂以及一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀。技术领域
本发明是涉及一种含活性成分艾夫他滨(Elvucitabin)的稳定的药物组合物,尤其是口服肠溶制剂及其制备方法,用于各种原因引起的慢性乙肝病毒感染的治疗。
背景技术
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的,在我国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者,现患乙肝2800万,有较大一部分人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌,严重危害着人类健康的疾病,因此开发抗乙肝病毒的药物具有极其重大的意义。目前上市产品有嘧啶类(拉米夫定等)和嘌呤类(阿德福韦酯等)核苷类抗乙肝病毒的药物。艾夫他滨是嘧啶类中作用最强的药物之一,但是其稳定性较差。中国专利申请CN200780040355.1通过直接压片及肠溶包衣以解决艾夫他滨的不稳定问题。但是其稳定性仍然不能令人满意,尤其是耐酸稳定性有待于进一步提高。本发明人锐意研究,进行了大量实验以提高艾夫他滨的稳定性,结果发现:如果辅料没有足够干燥就进行直接混合和干法制粒压片、包衣,为了干燥样品需延长放置时间,这将导致不同程度的杂质增加,进而导致样品杂质超限;如果辅料足够干燥,直接混合和干法制粒时流动性很差,静电较大,制粒和压片困难,不太适合工业生产。在包衣的过程中带入的水也会一定程度影响样品的稳定性。
发明内容
因此,本发明的一个目的是提供长期储藏稳定的艾夫他滨药物组合物,尤其是肠溶制剂。本发明人惊奇地发现,在艾夫他滨中加入抗酸稳定剂,即可实现其长期储藏且保持稳定的目的。所制得的肠溶制剂能防止胃酸的破坏,在肠液中快速而完全地释放药物,充分发挥活性成分艾夫他滨的治疗作用。本发明的另一目的是提供艾夫他滨药物组合物的制备方法。例如,先将艾夫他滨与抗酸稳定剂混合均匀,然后与一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀。优选地,先将艾夫他滨与抗酸稳定剂、部分稀释剂混合均匀,然后与剩余稀释剂以及一种或多种药学上可接受的其它辅料(除了抗酸稳定剂和稀释剂)混合均匀。该工艺简单、操作方便,成本低廉。本发明的再一个目的是提供艾夫他滨药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:图1艾夫他滨在0.1mol/L盐酸中紫外扫描图。图2艾夫他滨在PH6.8磷酸缓冲液中紫外扫描图。图3艾夫他滨在酸中有关物质杂质变化趋势。反映了艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶在0.1mol/L盐酸中含量变化图。图4艾夫他滨在加入抗酸稳定剂后有关物质杂质变化趋势。反映了艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶加入精氨酸后在0.1mol/L盐酸溶液中的含量变化。图5艾夫他滨实施例释放度测定曲线。
具体实施方式
根据本发明的一个实施方案,一种艾夫他滨药物组合物,其包括活性成分艾夫他滨、抗酸稳定剂和一种或多种药学上可接受的其它辅料。根据本发明优选的一个实施方案,所述的抗酸稳定剂是药学上可接受的,优选自硅酸镁铝、碳酸钙、精氨酸、葡甲胺的一种或多种,优选葡甲胺、碳酸钙、精氨酸的一种或多种。本发明所述的术语“艾夫他滨”包括4-氨基-5-氟-1-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2,5-二氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮)的游离化合物或其药学可接受盐,也可以是晶体形式或非晶体形式,或者各种多晶型的溶剂化物,例如水合物。艾夫他滨优选包括其药学可接受盐。作为具体化合物的艾夫他滨,其化学结构如下:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="360"/>艾夫他滨的药学可接受盐的实例包括其碱性残基与无机酸或有机酸加成的盐,以及上述各种盐的组合。所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;所述的有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、谷氨酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸,氨基酸的实例包括但不限于精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。从疗效角度考虑,优选使用4-氨基-5-氟-1-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2,5二氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮,但是其光学上的立体异构体、或其外消旋混合物、互变异构体也是可以的。根据本发明更优选的一个实施方案,所述药物组合物的剂型为口服肠溶制剂,优选为肠溶片或肠溶胶囊。术语“剂型”表示含有其量足以通过单次或多次施用达到治疗作用的艾夫他滨的制剂。术语“口服肠溶制剂”是指包括处方所开出的用于口服施用且可肠溶的单位制剂。每单位制剂含有1-100mg,优选1-50mg的艾夫他滨,再优选地,每单位制剂含有5-25mg艾夫他滨;艾夫他滨与所述其它辅料的重量配比为1∶1-1∶100,优选1∶2-1∶60;艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1∶0.3-1∶10,优选1∶1-1∶8,更优选1∶2-1∶5。将艾夫他滨、抗酸稳定剂以及其它辅料控制在上述范围,以使得到的艾夫他滨口服肠溶制剂在胃液中具有很好的抗酸能力,同时在肠液中具有的崩解释放特性、储存稳定良好。根据本发明再优选的实施方案,所述其它辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、抗粘剂、润滑剂、稳定剂、肠溶包衣材料的一种或多种。稀释剂选自乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉、预胶化淀粉的一种或多种,优选自乳糖、预胶化淀粉、淀粉的一种或两者组成的混合物;所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种;所述的崩解剂选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的一种或多种,优选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮的一种或两种;所述的抗粘剂选自微粉硅胶、滑石粉的一种或两种;所述的润滑剂选自硬脂酸镁。所述的低取代羟丙基纤维素是指每个葡萄糖单体上羟丙基的平均取代摩尔数为0.1~0.4。所述的肠溶包衣材料包括丙烯酸树脂L100-55、丙烯酸树脂L30D-55水分散体、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HP-55,HP-50的一种或两种。根据本发明进一步优选的实施方案,本发明的艾夫他滨药物组合物由下列成份制成:艾夫他滨、抗酸稳定剂及常用其它辅料(填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或抗粘剂等)及肠溶材料。每单位制剂含有1-100mg的艾夫他滨,活性成分与其它赋形剂的重量配比为1∶1-1∶100,其中,活性成分与抗酸稳定剂重量配比为1∶0.3-1∶10。将艾夫他滨、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或抗粘着剂、稳定剂范围控制在上述范围的目的是得到的艾夫他滨口服肠溶制剂在胃液中具有很好的抗酸能力,同时在肠液中具有的崩解释放特性、储存稳定良好。本发明的艾夫他滨肠溶制剂,每单位制剂优选含有2.5-50mg,再优选地含有5~25mg的艾夫他滨,载有艾夫他滨与其它辅料的重量配比为1∶2-1∶60,艾夫他滨与抗酸稳定剂重量配比为1∶0.3-1∶10。所述的抗酸稳定剂优选自硅酸镁铝、碳酸钙、精氨酸、葡甲胺的一种或多种。口服肠溶制剂优选是肠溶片、或肠溶胶囊。所述的肠溶片的制备方法为干法或干法制粒制成的一定形状的素片,再进行包隔离层衣和肠衣层,制备肠溶片。所述的肠溶胶囊制备方法为赋形剂混合均匀直接装入肠溶胶囊制得。在本发明的一个方面还公开了艾夫他滨药物组合物的制备方法,包括如下步骤之一:(1)将艾夫他滨与抗酸稳定剂混合均匀,然后与一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀;或者(2)将艾夫他滨与抗酸稳定剂、部分稀释剂混合均匀,然后与剩余稀释剂以及一种或多种药学上可接受的其它辅料混合均匀。在本发明的一个方面还公开了前述药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。下面具体描述肠溶片、或肠溶胶囊的制备方法。(1)艾夫他滨口服肠溶片剂素片制备方法:将艾夫他滨和部分崩解剂、粘合剂、稳定剂和任选的填充剂置于混合机中,混合均匀先压成大片,粉碎并过筛整粒,加入剩余崩解剂与任选的润滑剂混合均匀,压片得素片。或者将艾夫他滨和崩解剂、粘合剂、稳定剂以及任选的填充剂置于混合机中,混合均匀直接压片得素片。隔离层包衣方法:将处方量的胃溶型包衣粉或常规市售胃溶包衣粉(如OPADRY)均匀撒入水或不超过90%的醇水溶液中,充分混匀,搅拌约45分钟,备用。将制得的素片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为25-40°C左右,用喷枪喷入包衣液,喷速为5-10ml/分钟,至喷完,干燥约20分钟,肠衣层包衣方法:将处方量的肠溶型材料如丙烯酸树脂(如L30D-55)水分散体加入水中,再加适量的增塑剂、滑石粉等配制成水性混悬液包衣;或丙烯酸树脂(如L100-55)或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯分别溶于80%-90%乙醇中充分搅拌溶解,加入增塑剂等混匀,搅拌约30分钟,备用。将已包好隔离层的素片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为25-30°C左右,用喷枪喷入肠溶衣,喷速为5-10ml/分钟,至肠溶衣喷完,干燥20分钟。并在40°C下烘箱干燥约3-5h进行老化,检验,包装即可。(2)艾夫他滨口服肠溶胶囊将艾夫他滨和崩解剂、粘合剂、稳定剂和任选的填充剂置于混合机中,混合均匀后直接装肠溶胶囊。肠溶胶囊选择来自于浙江省新昌县钱江胶囊厂或潮州市强基制药厂或新昌县沃州胶丸有限公司、新昌县宏辉胶丸有限公司、安徽黄山胶囊有限公司等企业。下面具体描述艾夫他滨口服肠溶制剂的评价方法:(1)肠溶效果的测定方法:根据中国药典方法测定,本发明的艾夫他滨口服肠溶制剂,是指艾夫他滨在人工胃液内(通常的体外试验是制剂在0.1mol/L的盐酸溶液)不崩解,不软化,在肠液(PH6.8磷酸缓冲液)60分钟内崩解释放不少于75%,即表明释放完全。(2)样品的稳定性测定方法:参照中国药典2010年版二部附录XIXxa0C对药物制剂稳定性试验指导原则的方法,将实施例的样品分别放置于光照、40°C、60°C、高湿75%、高湿92.5%条件下,于10天取样测定有关物质,与0天结果比较,以有关物质考察样品的稳定性。通常本品有关物质超过1.2%表明样品不合格。给出下列实施例使该领域的技术人员能更清楚的理解和实施本发明。它们不应被看作限制本发明的范围,而仅是说明性和代表性的例子。以下实施例中,如果特别声明,所述比例、份数均为重量比、重量份数。为了描述方便,原料采用克数,也可以采用重量份替换。实施例1-15mg艾夫他滨素片的组成和制备方法(根据中国专利申请CN200780040355.1方法制备)素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa02.5g微晶纤维素xa0xa0xa0xa0xa0xa060g羟乙酸淀粉钠xa0xa0xa0xa010g磷酸二钾粉末xa0xa0xa0xa02.5g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa00.15g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3微晶纤维素、磷酸二钾粉艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠充分混匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф7.5mm浅冲压片,即得素片。4、包隔离衣:取OPADRY03B13731橙色薄膜包衣粉均匀撒入水中,充分混匀,搅拌约45分钟,备用。将压制的素片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为30-40°C左右,用喷枪喷入薄膜衣,喷速为5ml/分钟,至薄膜衣喷完,干燥20分钟,检验,包装即可。5、包肠溶衣:将处方量的肠溶型材料Acryl-EZE93F19255均匀撒入水中,搅拌约30分钟,备用。已包好隔离层的薄膜衣片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为25-30°C左右,用喷枪喷入肠溶衣,喷速为5-10ml/分钟,至肠溶衣喷完,干燥20分钟。并在40°C下烘箱干燥约3-5h进行老化,检验,包装即可。实施例1-25mg艾夫他滨素片的组成和制备方法(处方中不加抗酸稳定剂制备的素片)素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa02.5g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa060g预胶化淀粉xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa010g低取代羟丙甲纤维素xa0xa03g滑石粉xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa00.5g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa00.5g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3乳糖、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙甲纤维素充分混匀。最后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф7.5mm浅冲压片,即得素片。下面实施例均加入抗酸稳定剂:实施例25mg艾夫他滨素片的组成和制备方法素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa02.5g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa060g预胶化淀粉xa0xa010g交联聚维酮xa0xa03g葡甲胺xa0xa0xa0xa0xa0xa05g滑石粉xa0xa0xa0xa0xa0xa00.5g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa00.5g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3乳糖、葡甲胺、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮充分混匀。最后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф7.5mm浅冲压片,即得素片。实施例35mg艾夫他滨素片的组成和制备方法素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa02.5g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa070g交联聚维酮xa0xa03g碳酸钙xa0xa0xa0xa0xa0xa02.5g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa00.5g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3乳糖、碳酸钙、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的乳糖、交联聚维酮充分混匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф8mm浅冲压片,即得素片。实施例45mg艾夫他滨素片的组成和制备方法素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa02.5g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa070g交联聚维酮xa0xa03g精氨酸xa0xa0xa0xa0xa0xa02.0g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa00.5g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3乳糖、精氨酸、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的乳糖、交联聚维酮充分混匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф8mm浅冲压片,即得素片。实施例510mg艾夫他滨素片的组成和制备方法素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa05g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0135g甘露醇xa0xa0xa0xa0xa0xa015g羟丙甲纤维素2g羧甲淀粉钠xa0xa08g碳酸钙xa0xa0xa0xa0xa0xa05g硅酸镁xa0xa0xa0xa0xa0xa05g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa00.75g微粉硅胶xa0xa0xa0xa00.75g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量1/3乳糖、碳酸钙、硅酸镁和艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余乳糖、甘露醇、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠充分混匀。最后加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,以ф9.5mm浅冲压片,即得素片。实施例610mg艾夫他滨素片的组成和制备方法素片处方:500片量艾夫他滨xa0xa0xa0xa05g磷酸氢钙xa0xa0xa0xa0135g聚维酮xa0xa0xa0xa0xa0xa05g羧甲淀粉钠xa0xa08g硅酸镁铝xa0xa0xa0xa01.5g滑石粉xa0xa0xa0xa0xa0xa00.75g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa00.75g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3磷酸氢钙、硅酸镁铝、艾夫他滨充分混和均匀。2、再加剩余的磷酸氢钙、聚维酮、2/3羧甲淀粉钠充分混匀。最后加入1/2滑石粉、1/2硬脂酸镁混合均匀。3、干法制粒,粉碎过24目筛,再加剩余滑石粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀,测定中间体含量,以ф9.5mm浅冲压片,即得素片。实施例75mg艾夫他滨肠溶胶囊的组成和制备方法处方:500粒量艾夫他滨xa0xa0xa0xa02.5g乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa051g预胶化淀粉xa0xa035g交联聚维酮xa0xa02.5g碳酸钙xa0xa0xa0xa0xa0xa01.25g硬脂酸镁xa0xa0xa0xa01.25g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3乳糖、预胶化淀粉、碳酸钙、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮充分混匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,装入3号肠溶胶囊,即得。实施例810mg艾夫他滨肠溶胶囊的组成和制备方法处方:500粒量艾夫他滨xa0xa0xa0xa05g预胶化淀粉xa0xa0120g交联聚维酮5g碳酸钙xa0xa0xa0xa01.5g精氨酸xa0xa0xa0xa01.5g硬脂酸镁xa0xa02.0g。制备工艺:1、主药过120目筛,其他辅料过60目筛。先将处方量的1/3预胶化淀粉、碳酸钙、精氨酸、艾夫他滨充分混和均匀。2、再将剩余的预胶化淀粉、交联聚维酮充分混匀。最后加入硬脂酸镁混合均匀。3、测定中间体含量,装入2号肠溶胶囊,即得。实施例9艾夫他滨隔离层薄膜衣片的组成和制备方法将按增重5%计算的胃溶型OPADRY-85GII薄膜包衣粉均匀撒入水中,充分混匀,搅拌约45分钟,备用。将实施例3压制的素片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为30-40°C左右,用喷枪喷入薄膜衣,喷速为5ml/分钟,至薄膜衣喷完,干燥20分钟,检验,包装即可。实施例10艾夫他滨肠衣层包衣方法:1、将处方量的肠溶型材料丙烯酸树脂L30D-55水分散体加入水中,再加适量的增塑剂如柠檬酸三乙酯,重量为聚合物固含量的10%、滑石粉为聚合物固含量的20%等配制成水性混悬液包衣;或丙烯酸树脂L100-55或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HP-50)或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HP-55)分别溶于85%乙醇中充分搅拌溶解,加入增塑剂如柠檬酸三乙酯,重量为聚合物固含量的10%混匀,搅拌约30分钟,备用。2、将实施例9已包好隔离层的薄膜衣片置于包衣锅中,开动鼓风,使片温为28°C;用喷枪喷入肠溶衣,喷速为7ml/分钟,至肠溶衣喷完。干燥20分钟。并在40°C下烘箱干燥4h进行老化;检验,包装即可。实施例11各影响因素试验有关物质的比较参照中国药典2010年版二部附录XIXxa0C对药物制剂稳定性试验指导原则的方法,将实施例的样品分别放置于光照、40°C、60°C、高湿75%、高湿92.5%条件下,于10天取样测定有关物质,与0天结果比较,参见下表1:有关物质测定色谱条件如下:流动相:乙腈∶水=92∶8;流速:1ml/min;波长:240nm;柱温:30~35°C;色谱柱:手性分离柱250mm×4.6mm,5μ。表1各影响因素试验有关物质的比较结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中实施例1-1为参照中国专利申请CN200780040355.1处方和工艺制备的样品,实施例1-2、2、3、4、6参照实施例9、10包隔离衣和肠溶衣后进行试验。由上述结果可以看见,本发明所制样品加入抗酸稳定剂的实施例2、3、4、6、7有关物质均比不加的实施例1-2要小,稳定性较好。尤其是实施例7最好,放置10天未见杂质显著增加。此外,图1表示艾夫他滨在0.1mol/L盐酸中最大紫外吸收峰分别为211.8nm和285.8nm,吸收峰位有两个。图2表示艾夫他滨在pH6.8磷酸缓冲液中最大紫外吸收峰分别为211.2nm、237.2nm和278.8nm,吸收峰位有三个。两个图特征峰位不同,说明化学性质有区别。图3表示艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶在0.1mol/L溶液中随着放置时间的增加艾夫他滨含量降低,5氟胞嘧啶含量增加。图4表示艾夫他滨与降解产物5氟胞嘧啶加入抗酸稳定剂精氨酸后在0.1mol/L溶液中随着放置时间的增加二者含量没有明显变化。实施例12对上述实施例1-1、2、3、4、6包肠衣、实施例7进行体外释放度实验,测定方法如下:取本品,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD,第二法方法2),采用溶出度测定法(附录XC)第三法装置,以盐酸溶液(9→1000)250ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经2小时时,立即将搅拌桨升出液面,弃去各溶出杯的酸液,供试片均不得有裂缝或崩解等现象;随即在各溶出杯中加入预热至37°C±0.5°C的磷酸盐缓冲液(PH6pH6.8)250ml作为溶出介质,转速不变,继续依法操作,经10分、20分、30分、45分、60分,取溶液滤过,精密量取续滤液3ml,照紫外分光光度法在278nm测定吸收值,另取对照品适量制成20μg/ml的溶液,同法操作,计算溶出量。结果见表2以及图5。表2各实施例释放度测定结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>各实施例从释放度测定结果可以看出在2h时肠溶衣均无裂缝和崩解现象,在随后的磷酸缓冲液中实施例1-1释放度不到95%以上,其它的实施例均符合中国药典2010年版的规定,即本发明技术是可行的。尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述,但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进,都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。